临床表现

• “CRAB”症状
  • 血钙增高
  • 肾功能损害
  • 贫血
  • 骨病
• 继发淀粉样变性等相关表现

诊断标准、分型、分期

诊断所需的检测项目

• 基本检查项目
  • 血液检查
  • 尿液检查
  • 骨髓检查
  • 影像学检查
  • 其他检查
• 有条件检测项目
  • 血液检查
  • 尿液检查
  • 骨髓检查
  • 影像学检查
  • 其他检查

诊断标准

• MGUS：血清M蛋白＜30g／L且24h尿M蛋白＜0.5g且骨髓单克隆浆细胞比例＜10％，且无SLiM CRAB
• SMM：血清M蛋白≥30g／L或24h尿M蛋白≥0.5g和／或骨髓单克隆浆细胞比例10％ - 59％，且无SLiM CRAB
• aMM：骨髓单克隆浆细胞比例≥10％和／或组织活检证明为浆细胞瘤，且有SLiM CRAB特征之一
• 高危SMM：SMM中符合血清单克隆M蛋白≥20g／L、骨髓单克隆浆细胞比例≥20％、受累／非受累血清游离轻链比≥20中2条及以上

分型

• IgG型
• IgA型
• IgD型：约1％ - 8％，我国稍多见，发病年龄轻、起病重，常合并髓外浸润等，95％为入型
• IgM型：占比＜0.5％，中位年龄65岁，常伴高黏滞血症等，需与WM及其他淋巴瘤鉴别
• IgE型：罕见，IgEk型多见，常伴t（11；14），常转化为浆细胞白血病，预后差
• 轻链型
• 双克隆型：较为罕见，仅占＜1％，表现出两种不同单克隆蛋白
• 不分泌型：血清和尿液免疫固定电泳阴性，但克隆性骨髓浆细胞比例≥10％，常以骨破坏起病
• 寡分泌型：血清和尿液免疫固定电泳阳性，但M蛋白量小于可测量范围

分期

• Durie - Salmon（DS）分期体系
• 国际分期系统（ISS）
• 修订的国际分期体系（R - ISS）
• 第二次修订的国际分期体系（R2 - ISS）

鉴别诊断

• 可出现M蛋白的疾病：MGUS、WM、轻链型淀粉样变性等
• 其他疾病：反应性浆细胞增多症、转移癌的溶骨性病变等

MM的预后评估与危险分层

预后因素

• 宿主相关因素：年龄、体能状态等
• 肿瘤相关因素：细胞遗传学异常、循环浆细胞等
• 治疗反应：治疗反应深度和微小残留病水平

危险分层

• 超高危
• 高危
• 标危

MM的疗效评估

传统的IMWG疗效标准

• 严格意义的完全缓解（sCR）
• 完全缓解（CR）
• 非常好的部分缓解（VGPR）
• 部分缓解（PR）

常规疗效标准

• MR（难治/复发MM评价）：血清M蛋白减少25％ - 49％，24h尿轻链减少50％ - 89％；基线有软组织浆细胞瘤，可测量病变最大垂直径乘积之和缩小25％ - 49％；溶骨性病变无增加（可允许压缩性骨折）
• SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及PD标准，无新骨质病变或原有病变进展证据
• PD：符合任一项，与最低数值比：血清M蛋白升高≥25％且绝对值≥5g／L或≥10g/L（基线≥50g／L）；尿M蛋白升高≥25％（绝对值≥200mg／24h）；血清和尿M蛋白无法检出，受累与非受累血清FLC差值增加≥25％且绝对值＞100mg／L；血清和尿M蛋白及血清FLC不可测，骨髓浆细胞比例升高≥25％且绝对值增加≥10％；出现新软组织浆细胞瘤病变；原有可测量病变最大垂直径乘积之和增加≥50％；原有≥1cm病变长轴增加≥50％
• 临床复发：符合一项或多项：出现新骨病变或软组织浆细胞瘤（骨质疏松性骨折除外）；可测量病变最大垂直径乘积之和增加50％且绝对值≥1cm；高钙血症（＞2.75mmol／L）；血红蛋白下降≥20g／L（与治疗或非MM因素无关）；血肌酐上升≥176.8μmol／L（2mg／dl）且与MM相关；血清M蛋白相关高黏滞血症
• CR后复发：符合其一：免疫固定电泳证实血或尿M蛋白再次出现；骨髓浆细胞比例≥5％；符合PD标准之一

微小残留病疗效标准

• 微小残留病检测在≥非常好的部分缓解（VGPR）基础上进行
• 持续微小残留病阴性：二代流式或二代测序检测骨髓微小残留病阴性且影像学检测阴性，至少间隔1年2次检测均为阴性
• NGF微小残留病阴性：八色组合以上，检测敏感度达10⁻⁵及以上的多色流式技术，分析活体细胞数200万 - 500万个
• NGS微小残留病阴性：设计多种引物PCR扩增结合深度测序，检测全骨髓液中肿瘤性浆细胞免疫球蛋白基因片段重排克隆，分析新鲜/冷冻骨髓DNA，有核细胞总数达200万个以上
• 联合影像学的微小残留病阴性：影像学检查用与基线相同技术，骨髓NGF或NGS检测阴性，原有PET - CT高代谢病灶消失或SUV低于纵隔血池或周围正常组织，在基线影像学病灶阳性、骨髓样本检测阴性后评估，每年复查1次
• 微小残留病阴性后复发：连续监测失去阴性状态；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞≥5％；出现疾病进展情况

新诊断MM的治疗

治疗原则

• SMM：高危SMM除非入临床研究，否则不提前干预，需严密监测；中低危SMM定期监测和随访
• 一般原则：高龄和肾功能不全非移植绝对禁忌证；拟行ASCT患者，移植前含来那度胺疗程数≤4个疗程，避免用烷化剂
• 适合移植患者的诱导治疗：移植前接受诱导治疗，选蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松三药联合方案；肾功能损害限制来那度胺应用时，用泊马度胺、沙利度胺替代；硼替佐米皮下用减少周围神经病变；不能耐受硼替佐米用二代蛋白酶体抑制剂；可加CD38单抗提高疗效
• ASCT：诱导后早期ASCT，中高危患者更重要；一线未选ASCT，诱导后先采集冻存干细胞；动员方案用大剂量环磷酰胺等化疗联合粒细胞集落刺激因子或趋化因子受体CXCR4拮抗剂；每次ASCT所需CD34⁺细胞数≥$2\times 10^{6}/kg$体重，理想$5\times 10^{6}/kg$体重；采集第1天细胞数不足可加CXCR4拮抗剂；采集可行2次移植所需细胞数；预处理常用美法仑140 - 200mg／㎡，肌酐清除率＜30ml／min或心、肺器官功能受损时减量至140mg／㎡；高危患者可考虑第1次移植后6个月内行第2次移植；移植后巩固治疗有争议，巩固后或直接造血重建后维持治疗；年轻高危有合适供者可考虑异基因造血干细胞移植
• 不适合ASCT患者的诱导治疗：根据IMWG GA评分评估，健康或中等健康用三药/四药联合方案；衰弱患者先两药联合，情况改善后增加药物种类，可加CD38单抗；有效方案用8 - 12个疗程至最大疗效后维持治疗或原方案持续治疗
• 维持治疗：可选来那度胺、硼替佐米等；高危患者联合方案维持2年或以上；沙利度胺国际不再推荐，中国部分患者使用，高危患者不单独用；来那度胺对细胞遗传学标危及中危患者获益多；不能耐受硼替佐米换二代蛋白酶体抑制剂；无高危因素患者至少维持2年，有高危因素患者持续至疾病进展；根据微小残留病状态调整维持治疗处于临床试验阶段

诱导治疗方案

适于移植患者

• 强推荐：硼替佐米/来那度胺/地塞米松（VRd）；硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCd）；硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）；经济允许可加CD38单抗，有神经病变换二代蛋白酶体抑制剂
• 中等程度推荐：肾功能损伤用硼替佐米/泊马度胺/地塞米松（VPd）；硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）；硼替佐米/地塞米松（Vd）；来那度胺/地塞米松（Rd）；来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCd）
• 弱推荐：沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）；沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCd）

不适合移植患者

• 强推荐：CD38单抗/来那度胺/地塞米松（DRd）；CD38单抗/硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松（D - VMP）
• 中等程度推荐：硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松（VMP）；美法仑/醋酸泼尼松/沙利度胺（MPT）

复发MM的治疗

治疗原则

• 首次复发：获最大程度缓解，延长无进展生存期；选联合治疗方案获PR及以上疗效；有冻存自体干细胞可行挽救性ASCT
• 多线复发：提高生活质量，在此基础上获最大程度缓解
• 侵袭/症状性复发与生化复发：侵袭性和症状性复发启动治疗；无症状生化复发，受累球蛋白上升慢观察，3个月随访1次，增速加快开始治疗
• 复发后再诱导治疗：根据对来那度胺或硼替佐米耐药性选联合化疗方案；有浆细胞瘤患者用含细胞毒药物多药联合方案
• 再诱导治疗后：有效则持续治疗至疾病进展或不可耐受毒副作用

复发患者可使用的方案

• 首先推荐进入适合的临床试验
• 伴有髓外浆细胞瘤：地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT - PACE±V）

支持治疗

骨病的治疗

• 静脉用双膦酸盐（唑来膦酸等）或皮下注射地舒单抗；有症状MM患者用双膦酸盐，无症状骨髓瘤除非临床试验不用；严格掌握静脉制剂输注速度，监测肾功能并调整剂量；肾功能恶化停用双膦酸盐至肌酐清除率恢复；肾功能不全优先用地舒单抗；骨靶向治疗药物诊断后前2年每月1次、2年后每3个月1次，有新骨相关事件重新开始至少2年治疗；使用前口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作，需操作前后停用3个月并加强抗感染；监测血钙水平；长骨病理性骨折等可行外科手术；低剂量放射治疗（10 - 30Gy）缓解骨痛、预防病理性骨折或脊髓压迫，局部放疗为主

高钙血症

• 地舒单抗和双膦酸盐治疗，地舒单抗降血钙快，需监测血钙；双膦酸盐降血钙慢且受肾功能影响；严重和症状性高钙血症：水化、利尿，日补液2000 - 3000ml，保持尿量＞1500ml／d；大剂量糖皮质激素、降钙素治疗；肾功能不全行血液或腹膜透析

肾功能不全

• 水化、碱化、利尿；减少尿酸形成和促进排泄；肾衰竭积极透析；避免肾毒性药物和静脉造影剂；长期用双膦酸盐监测肾功能

贫血

• 症状性贫血患者考虑用促红细胞生成素，注意对血压和血液高凝状态影响；补充造血原料；使用CD38单抗前血型鉴定和抗体筛查

感染

• 反复或威胁生命感染，静脉用免疫球蛋白；大剂量地塞米松方案预防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；用蛋白酶体抑制剂、CD38单抗预防性用抗病毒药物（阿昔洛韦防带状疱疹）；乙肝阳性患者预防性用抑制病毒复制药物，监测病毒载量；联合CD38单抗治疗患者，治疗期间及结束后至少6个月监测乙肝再激活，再激活暂停CD38单抗治疗并相应治疗

凝血/血栓

• 接受免疫调节剂为基础方案患者，进行静脉血栓栓塞风险评估，低危患者用阿司匹林，高危患者用华法林、低分子肝素或口服抗凝剂

高黏滞血症

• 血浆置换作为症状性高黏滞血症患者辅助治疗

随访监测

• SMM
  • 每3个月复查相关指标
    • 血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及血免疫固定电泳、24h尿总蛋白、尿蛋白电泳及尿免疫固定电泳
  • 骨骼检查
    • 每年进行1次或有临床症状时进行
• 接受治疗的MM
  • 诱导治疗期间
    • 每1 - 2个疗程进行1次疗效评估
    • 不分泌型骨髓瘤需骨髓检查
    • 血清FLC有助于疗效评估，尤其不分泌型
  • 骨骼检查
    • 每6个月进行1次或根据临床症状进行